一、背景与方法

背景与目的

• 创新改善晚期前列腺癌（PC）预后，但部分日常实践话题缺乏高级别证据
• 2024年晚期前列腺癌共识会议（APCCC）调查专家，补充循证指南

材料与方法

• 120名国际PC专家用改良德尔菲法制定183个多项选择共识问题
• 106名投票小组成员包括医学肿瘤学家（52%）、泌尿科医生（27%）等；非投票成员含核医学、放射学专家及患者倡导者
• 假设诊断/治疗手段可用、无禁忌、患者无法参加临床试验；主要适用于无治疗限制合并症的前列腺腺癌患者
• 下一代成像指PSMA、胆碱等示踪剂的PET/CT及全身MRI
• 共识定义：≥75%同意为共识，≥90%为强共识

二、高风险局限性和局部晚期前列腺癌

一般问题

• 治疗基于风险分层（临床分期、PSA、Gleason评分、ISUP分级组）
• 临床TNM分期中cT分类基于直肠指检（DRE），但DRE有局限性，MRI或更准确
• Q1：DRE为cT2但MRI有T3证据，强共识推荐按T3治疗（96%）
• 下一代成像（PSMA PET/CT、全身MRI）对高风险PC分期更敏感特异，但PSMA PET有假阳性，需结合CT
• Q2：PSMA PET骨病变无CT对应，无共识，75%支持进一步检查

治疗（含cN1疾病）

• 国际指南推荐放疗（RT）联合长期ADT ± 阿比特龙；根治性前列腺切除术（RP）是部分患者多模式选择
• Q3：高危局限性/局部晚期PC（STAMPEDE定义），无共识，78%支持RT+长期ADT±阿比特龙
• Q4：非常高危局限性PC（NCCN定义），无共识，84%支持RT+长期ADT±阿比特龙
• Q5：患者不适合阿比特龙，用新型AR拮抗剂替代，无共识
• Q6：患者适合阿比特龙，用新型AR拮抗剂替代，无共识
• Q11：共识推荐开始ADT（±ARPI）前测量基线睾酮
• Q20：新诊断cN1（盆腔淋巴结），强共识推荐RT（前列腺+盆腔）+长期ADT+阿比特龙2年
• Q21：传统成像cN0、PSMA PET盆腔淋巴结阳性（未达STAMPEDE定义），无共识，71%支持RT（前列腺+盆腔）+长期ADT+阿比特龙2年

新辅助治疗

• 放疗前：79%支持至少部分患者用3-9个月ADT±ARPI新辅助治疗
• 根治术前：共识反对新辅助全身治疗（80%不推荐）

淋巴结清扫（PLND）

• 扩大盆腔淋巴结清扫（ePLND）提供更完整分期/预后信息，但无治疗获益证据，且有并发症
• 不利中危、高危、极高危患者ePLND均无共识，分别有31%、61%、70%支持多数患者使用

放疗

• 局部控制关键，联合长期ADT和剂量递增放疗（≥7Gy）是优化策略
• 剂量/方式：推荐剂量递增放疗；中等低分割放疗（2.5-3.4Gy/次）可选；超分割放疗证据少
• 盆腔淋巴结放疗：无明确预防性照射证据，87%（常规影像cN0）、77%（PSMA PET cN0）支持至少部分患者使用

辅助治疗

淋巴结阴性（pN0）

• 复发危险因素：ISUP GG≥4、病理分期≥pT3、切缘阳性（R1）
• pT3b pN0 R0：强共识推荐监测+早期挽救治疗（93%）
• pT3b pN0 R1：无共识，73%推荐监测+早期挽救治疗
• 辅助放疗加ADT：无共识，36%支持单纯放疗，38%加短期ADT，24%加长期ADT

淋巴结阳性（pN1）

• 复发危险因素：术后组织学阳性淋巴结
• 1-2个阳性淋巴结：无共识，61%推荐监测+早期挽救治疗；若辅助治疗，33%加短期ADT，58%加长期ADT
• 3个及以上阳性淋巴结：无共识，61%推荐辅助治疗；若辅助治疗，14%加短期ADT，78%加长期ADT
• 基因组分类器：无共识，29%推荐用于多数患者

三、PSA持续存在和生化复发（BCR）

PSA持续存在

• 定义：RP后4-8周PSA≥0.1ng/ml，或超敏PSA未降至不可测
• 治疗：一般需挽救性放疗+全身治疗
• 投票：
  • PSA≈0.2ng/ml、无危险因素、PSMA PET阴性：56%监测，44%立即治疗
  • PSA≈0.7ng/ml、无危险因素、PSMA PET阴性：82%立即治疗（共识）
  • 有2个及以上危险因素、PSMA PET阴性：87%立即治疗（共识）

RP术后BCR

• 复发风险：低风险≈25%，中风险≈50%，高风险＞80%
• 定义：不同指南/试验定义不同，多数需确认性PSA检测
• 挽救性放疗：是主要方式，成功率与PSA水平密切相关（PSA越低越好）
• PSMA PET/CT：改变治疗格局，约40%PSA＜0.5ng/ml患者有PSMA阳性疾病
• 投票：
  • 低风险标准患者（EAU定义）：PSMA PET阴性时，61%建议早期挽救治疗；49%推荐单纯放疗，43%推荐放疗+短期激素治疗
  • 高风险标准患者（EAU定义）：有局部复发危险因素时63%建议尽早挽救性放疗；无危险因素时57%建议等待PSA≈0.2ng/ml行PSMA PET
  • 放疗野选择：
    • 早期PSA升高、pN0、PSA-DT≤1年/ISUP 4-5级：48%推荐单纯前列腺床放疗，52%推荐前列腺床+盆腔淋巴结放疗
    • 未行PLND、早期PSA升高：86%推荐前列腺床+盆腔淋巴结放疗
  • 活检：PSA-DT＞1年且ISUP＜4时82%不建议活检；PSA-DT≤1年或ISUP 4-5时86%不建议活检

根治性前列腺放疗后BCR

• 定义：几乎普遍按Phoenix标准（最低点+2ng/ml）
• 治疗：挽救性手术、HIFU、冷冻治疗、再照射等无显著差异；再照射严重泌尿生殖毒性较低

四、转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）

术语

• 药物术语：58%支持“ARPI”
• 新诊断转移疾病：65%支持“mHSPC”
• 联合治疗：58%支持“双联或三联疗法”

三联全身治疗

• 临床试验（PEACE 1、ARASENS、ENZAMET）显示三联疗法（ADT+多西他赛+ARPI）改善OS
• 投票：
  • 高负荷mHSPC且适合化疗：94%支持在多数/部分患者中使用
  • 低负荷同步mHSPC且适合化疗：50%不推荐
  • 低负荷异时mHSPC且适合化疗：84%不推荐
  • 一级G-CSF预防：无共识

同步mHSPC

• ARPI+ADT改善OS；原发肿瘤RT对总体OS无改善，仅低负荷患者亚组可能获益
• 投票：
  • 低负荷同步mHSPC（PSMA PET阳性腹膜后淋巴结）：92%支持全身治疗+原发肿瘤RT±MDT
  • 常规影像低负荷同步mHSPC：共识支持ADT+ARPI+原发肿瘤RT
  • 新一代影像阳性、常规影像阴性低负荷同步mHSPC：共识支持ADT+原发肿瘤RT±ARPI

异时mHSPC

• ARPI+ADT改善OS；MDT可改善PFS
• 投票：
  • 常规影像低负荷异时mHSPC：90%支持全身治疗为主，强共识支持ADT+ARPI
  • 新一代影像阳性、常规影像阴性低负荷异时mHSPC：83%支持全身治疗为基础，82%支持MDT±全身治疗

治疗降阶梯

• 间歇性ADT与持续性ADT OS无差异；深度缓解患者可能适合治疗中断
• 投票：
  • 中断治疗时暂停药物：77%支持暂停ADT和ARPI
  • 重启触发因素：74%支持PSA升高或影像学进展（以先发生者为准）
  • 寡进展疾病：无共识，57%支持重启全身治疗+MDT

特殊情况

• BRCA改变：无共识，65%认为不影响治疗推荐
• 神经内分泌前列腺癌（NEPC）：无共识，44%建议初始治疗使用铂类（±紫杉烷）

原发肿瘤放疗

• 高容量同步mHSPC：91%反对对多数患者推荐
• 低容量同步mHSPC：87%支持在全身治疗基础上加用
• 放疗剂量：无共识，51%倾向高剂量

五、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）

一般问题

• PARP抑制剂单药：用于ARPI进展且有特定HRR基因改变患者
• ARPI+PARP抑制剂组合：PROpel、MAGNITUDE、TALAPRO-2试验显示获益，但需根据基因改变选择
• 卡博替尼+阿替利珠单抗：92%反对推荐

治疗选择（无基因组分析/无DDR改变）

• 接受ADT±多西他赛治疗后：首选ARPI
• 接受ADT+ARPI治疗后：首选多西他赛
• 接受ADT+ARPI+多西他赛治疗后：无共识；无DDR改变时首选177Lu-PSMA

肿瘤基因检测

BRCA2改变

• 一线治疗：
  • mHSPC接受ADT±多西他赛：92%推荐ARPI+PARP抑制剂
  • mHSPC接受ADT+ARPI：44%推荐加用/换用ARPI+PARP抑制剂，49%推荐PARP抑制剂单药
  • mHSPC接受三联疗法：41%推荐加用/换用ARPI+PARP抑制剂，55%推荐PARP抑制剂单药
• 无法使用PARP抑制剂时：97%推荐使用铂类治疗

非BRCA2 DDR改变

• BRCA1：89%支持与BRCA2相同指征使用PARP抑制剂
• PALB2：78%支持使用PARP抑制剂
• ATM、ATR、FANCA等：无共识

CDK12失活改变

• PARP抑制剂治疗：无共识
• 检查点抑制剂治疗：无共识

ARPI转换

• 抗雄激素进展换阿比特龙：4%推荐多数患者，30%推荐部分患者
• 阿比特龙进展换抗雄激素：6%推荐多数患者，47%推荐部分患者
• 治疗序列中使用ARPI单药：5%推荐多数患者，53%推荐部分患者

寡进展性mCRPC

• 多发转移仅1-3个进展：49%推荐不换全身治疗，仅对进展灶行MDT
• 寡转移一线mCRPC：45%推荐加/换全身治疗并对所有病灶行MDT

预防性放疗

• 进展性高危骨病变无症状患者：36%推荐多数患者，47%推荐部分患者
• 脊柱进展伴硬膜外软组织病变无症状患者：65%推荐多数患者，33%推荐部分患者

六、177Lu-PSMA治疗

治疗顺序

• 一线ARPI进展后无症状患者：70%推荐多西他赛
• 一线ARPI进展后有症状患者：82%推荐多西他赛
• 一线ARPI和一线紫杉烷化疗后：96%推荐177Lu-PSMA

患者选择与监测

• 治疗前评估：首选PSMA PET成像
• 治疗中监测：70%推荐成像监测，成像方式无共识
• 治疗周期：PSMA成像有摄取时76%推荐完成6周期；无摄取时57%不推荐完成6周期

联合治疗

• 经ARPI和化疗后：73%不推荐联合替代ARPI
• 经ARPI未化疗后：71%不推荐联合替代ARPI

数据外推与再挑战

• 数据外推：56%不赞同将177Lu-PSMA-617数据外推至其他PSMA配体
• 再挑战：曾对6周期治疗有反应且反应持续＞6个月时59%推荐再治疗

特殊患者治疗

• 骨髓功能受损：
  • 经ARPI后：49%推荐多西他赛每周/每2周方案
  • 经ARPI和多西他赛后：24%推荐卡巴他赛每周/每2周方案，27%推荐177Lu-PSMA降低剂量
• 肾功能受损（GFR 30-49ml/min）：
  • 经ARPI后：73%推荐多西他赛
  • 经ARPI和多西他赛后：42%推荐卡巴他赛，21%推荐177Lu-PSMA，25%推荐177Lu-PSMA降低剂量
• mHSPC患者：93%反对在临床试验外使用

七、全身治疗副作用及ARPI选择

心血管风险评估与监测

• 多数支持对有MACE病史/风险因素患者进行心血管风险评估、基线ECG、心脏评估
• 多数支持监测血脂；强烈支持监测阿比特龙治疗患者血压，支持监测AR拮抗剂治疗患者血压
• 近期有MACE的患者：71%倾向LHRH拮抗剂

潮热管理

• 非药物：94%推荐运动或运动与针灸结合
• 药物：无明显偏好，文拉法辛相对较多（43%）

ARPI特殊情况选择

• 长期ADT患者从LHRH类似物转换为睾丸切除术：40%赞同，60%反对
• 特定患者首选达罗他胺：
  • 有跌倒史（59%）、冠心病+抗凝药/他汀（66%）、认知障碍（57%）、疲劳史（44%）
  • ≥75岁mHSPC（62%）、≥75岁mCRPC（50%）

AR拮抗剂单药治疗副作用管理

• 副作用：男性乳腺发育（45%）、乳头疼痛（15.3%）、乳房压痛（14.4%）
• 预防：预防性口服他莫昔芬或放疗，他莫昔芬更有效
• 治疗：有症状时可手术（乳晕下乳房切除术）
• 投票：
  • 一级预防：46%推荐乳房芽照射
  • 进一步检查：32%推荐超声
  • 男性乳腺发育治疗：26%推荐手术
  • 乳房疼痛治疗：29%推荐药物治疗
  • 比卡鲁胺预防数据外推：63%支持

八、骨保护

HSPC

• 风险：ADT±ARPI增加骨折风险
• 措施：补充钙和维生素D、运动、戒烟限酒；T评分＜-2.0或有≥2个风险因素时用骨保护剂
• 投票：
  • mHSPC长期ADT：98%支持抗骨吸收治疗（62%推荐地诺单抗，21%推荐静脉双膦酸盐，17%推荐口服双膦酸盐）
  • 高风险局限性/局部晚期PC：90%支持抗骨吸收治疗（56%推荐地诺单抗，22%推荐静脉双膦酸盐，22%推荐口服双膦酸盐）
  • 停用地诺单抗：43%不建议用唑来膦酸巩固治疗

mCRPC

• 措施：地诺单抗或唑来膦酸可减少SREs和SSEs，但增加颌骨坏死风险
• 投票：
  • 起始剂量/频率：52%推荐每月给药，48%推荐每3个月给药（±负荷期）
  • 无毒性时：92%支持2年后停药或减少给药频率

九、遗传学和基因组学

检测推荐

• EAU/NCCN指南：mCRPC需肿瘤基因组检测；mHSPC早期需肿瘤基因组检测
• 投票：
  • 高风险局限性/局部晚期PC：30%推荐种系检测，14%推荐体细胞±种系检测，21%推荐两者都检测，35%不推荐
  • mHSPC：16%推荐种系检测，25%推荐体细胞±种系检测，42%推荐两者都检测，17%不推荐；76%认为不影响一线治疗决策
  • mCRPC：36%推荐体细胞±种系检测，59%推荐两者都检测，5%不推荐；80%认为影响一线治疗决策

十、讨论与结论

• APCCC聚焦缺乏前瞻性数据的问题，多数问题无共识，投票结果反映专家当前观点，受经验和资源限制
• 诊断和治疗决策应个体化，鼓励参加临床试验
• 未来将解决资源分配等问题，确定研究重点
• 专家小组多为三级癌症中心医生，部分共识可能不适用于社区体弱/老年患者

十一、财务披露与致谢

• 多位专家与制药公司存在利益关系（资助、咨询费、演讲费等）
• 会议获Amgen、Bayer等资助，但资助方无科学内容决策权
• 感谢Dr. A.E.Karon编辑协助、APC Society支持等
• 补充数据可在线获取